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小口径人造血管何时到来?—欧阳博士受邀千人杂志采访

分类:
企业新闻
作者:
来源:
2013/07/24 01:08
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  采编/本刊记者 史磊蕾
  一直以来,人们都在梦想不再用自己的血管来做搭桥手术。如同湖北省引进海外高层次人才计划入选者、武汉杨森生物技术有限公司总经理欧阳晨曦在接受本刊记者采访时所说:”用人造血管来替代病患自身的血管,是全世界都梦寐以求的。“
  所幸的是,经过多年的科学发展进步,各类人造血管大量涌现,诸多材料制备的大中口径人造血管都具有较好性能,并广泛应用于临床。但在欧阳晨曦看来,人造血管领域还有很大的进步空间,尤其小口径人造血管至今都没有正式的产品诞生。
  为了攻克这一世界性难题,欧阳晨曦带领团队研发出三层仿生结构人造血管,目前该血管已在动物实验中取得突破,”它有望成为世界上第一个能够用于心脏搭桥所用的小口径人造血管,从而为所有冠心病患者解除无自身血管可用的后顾之忧。“
  近日,本刊记者对三层仿生小口径人造血管主要研发者欧阳晨曦进行了专访。
 
  在血管移植方面发挥重要作用
  《千人》:研究人造血管的重要意义是什么?
  欧阳晨曦:血管是人体的重要”经脉“,它将血液从心脏导出、运送、输回,并在这个过程中为全身的组织以及肌肉送去营养和氧气,并且将有毒的代谢物运到肝脏进行解毒,再运到肾脏进行排泄。因此,与血管有关的疾病往往会危及人的生命。比如脑动脉粥样硬化会导致中风;冠状动脉粥样硬化会导致心脏病等,当血管由于动脉硬化、老化或者破损等原因而不能正常工作时,则需要进行血管移植。
  目前,全世界每年有近500万的血管疾病患者,其中有100万的冠心病患者需要接受心脏搭桥手术。现在搭桥所用的移植血管主要是取自患者自身的血管。这种来源于自身供体的血管有诸多局限性,如血管的口径和长度严重受限,而且取血管会对人体造成非常大的创伤,取血管后会有各种手术后遗症,还有一些特殊患者(静脉曲张患者、糖尿病患者等有血管病变的患者)则无法从自身取得健康的移植血管、极少数患者的搭桥血管来源于其他个体或者异种生物,这种异体(或异种)来源的血管医疗费用较高,更重要的是免疫排斥反应很严重,对搭桥后的血管的功能发挥有很大的负面影响。所以,人造血管在血管移植方面就发挥了重要作用。
 
  《千人》:人类是从什么时候开始研究人造血管的?
  欧阳晨曦:20世纪50年代,科学家们成功研制出无缝的人造血管,并开始临床应用。目前人们已经能够使用涤纶、聚四氟乙烯、聚氨酯和天然桑蚕丝等原料来研制人造血管,在大口径的血管上,商业化已非常成熟,但是小口径作为国际上近十年来的热点,到目前为止都没有正式的产品诞生。
  除了通过各种材料来制备人造血管,近些年来,学术界也在尝试通过组织工程技术,即用人体自身的细胞种植到材料上以后,在体外生成血管再移植到人体中去。今年6月5日,美国杜克大学医院的医生团队成功将一段仿生人造血管通过手术植入到一位肾功能衰竭的患者体内,便于血液透析使用。这段人造血管就是是通过生物工程技术培育而出,应该说这是生物工程领域人造血管方面取得一个突破,但是离真正的临床广泛使用还有很遥远的距离。
 
  《千人》:人造血管的口径如何影响人造血管研发和应用?
  欧阳晨曦:人造血管按照口径大小分为大、中、小三种规格,大于8mm的为大口径,介于4mm和8mm之间的属于中等口径,小于4mm的就是小口径。
  由于小口径人造血管的生物相容性和抗凝血的要求远远高于普通的大口径人造血管,所以开发的难度较高。就像刚刚说的,目前国际上还没有正式的小口径产品。
  而在应用上,大口径的人造血管主要用于主动脉疾病,比如主动脉瘤、主动脉夹层,这些疾病危害很大,一旦发生,就需要对原有的大动脉进行置换。而髂动脉闭塞、动脉硬化堵塞等疾病产生,需要对病患进行动静脉造瘘,这个时候需要用的就是中等口径血管。至于小口径的血管,目前主要是用于心脏搭桥手术中。
  不同口径的人造血管使用周期也不太一样,大口径的时间会长一些,比如18mm宽大口径的主动脉血管虽然多用涤纶材料做成,但由于其口径大,所以它一般堵塞的时间会晚一些,更换的时间周期一般能达到10年以上。目前来看,主要是中等口径通畅率不是太高,一般5年的远期通畅率只能达到30%左右,即5年以后只有30%左右的病患使用的人造血管依然保持通畅。
 
  《千人》:那么人造血管要达到何种要求才能用于临床?它会像器官移植一样产生排异吗?
  欧阳晨曦:简单点讲,人们所希望的理想人造血管,首先要具有一定的强度和柔韧度,作搭桥手术时易缝性好;其次,血管接通放血时不渗血或渗血少且能即刻停止;再则人体组织能迅速在人造血管之上形成新生的内外膜、因此血液经过时不易在人造血管上形成血栓,达到令人满意的远期通畅率,这些特点我们也可以称之为”生物相容性“。
  以上这几个特点就对研制人造血管的材料具有很高的要求,而是否产生排异,其关键也在于制作人造血管时选用的材料,有些材料会有排异性,但是现在一般采用的高分子材料,生物本身对其没有明显的排斥反应。
 
  聚氨酯与蚕丝生物粉体的结合
  《千人》:人造血管的材料经历了怎样的发展变化?
  欧阳晨曦:最早的人造血管是用铜管制作的,当时科技比较落后,但即使这样也至少还能保证成功延续病人的生命。之后,玻璃、塑料、橡胶管等材料都被用来制成管状物进入动物试验,但由于这类人造血管易于在短期内产生血栓,因而未能在临床上得到广泛应用。
  继而,医学界开始尝试用涤纶布来编织血管,这种材质的好处是柔软而且强度大,但主要问题是会发生渗血,以及血液会在涤纶上凝固形成小的血栓,所以科学家们一方面通过改进编织工艺来尽可能将渗血速率降到最低,另一方面采用术前将涤纶血管放到肝素水里浸泡,防止血栓快速形成。这种材料至今在大口径人造血管制备中仍广泛使用。
  随着高分子材料聚四氟乙烯(ePTFE)的出现,人造血管也有了新的发展。由于ePTFE表面有很多的微孔,有利于内皮细胞的生长,从而起到很好的抗凝作用,所以这种人造血管的远期通畅率要比涤纶血管更好。但其缺点在于很硬,没有弹性,所以在手术中不容易缝合,也不能随着血液的压力而产生搏动,所以也并不能达到很高的要求。目前,这种材质主要用在制作中等口径人工血管。
  《千人》:近年来聚氨酯(PU)材料倍受关注,这种高分子材料在人造血管制备中使用效果如何?
  欧阳晨曦:PU材料的弹性好,尤其生物相容性很好,和血液接触几乎不会产生血凝块。我们把它和空气作对照,空气引起凝血的作用已经很弱了,它比空气还要好。一般的玻璃试管和血液接触,能够引起凝血的时间是10多分钟到20分钟,而放到这种聚氨酯血管里可能要长达二三十分钟。
  当然,聚氨酯也有个最大的缺点在于软,这样的话在手术缝合的过程中,吻合口会因为缝合中的切割力被拉出豁口,从而导致渗血,所以用纯粹的聚氨酯做血管是不行的。
  此外,在长期使用过程中发现PU在体内会出现老化降解和钙化现象,材料出现裂纹,甚至全部破坏,而炎性反应正是根本诱发,所以就要提高材料的组织相容性就是使材料不诱发或少诱发机体的炎性反应。
  《千人》:您的团队研制出的”三层结构仿生人造血管“正是以PU为主要材料的,上述问题如何解决?
  欧阳晨曦:为了解决这一难题,我们模拟人体动脉血管的三层解剖结构(单层上皮细胞构成的血管内膜、富含弹力的平滑肌纤维构成的中层和结缔组织构成的外层),在两层聚氨酯中间加入了涤纶,依靠涤纶本身的支撑性好的特点,使得血管在缝合中不会渗血。
  另外,我的团队在制作这种聚氨酯血管中,还加入了一种新型材料”蚕丝生物粉体“,这也是我们的主要创新之处。
  加入这种材料的原因在于,聚氨酯还有一大特点是很光滑,这意味着血液在血管里流动时,内皮细胞就无法贴附血管,这样血液在血管内很容易产生血栓。而加入的生物粉体,具有物理造孔的作用,粉体在聚氨酯胶状物里会形成很多小空泡,这些小空泡正好适合内皮细胞在上面附着,能够起到更好的抗凝作用。
  另一方面,由于蚕丝是一种生物蛋白胶,和人体的蛋白极为类似,它本身的生物相容性就非常好,并且它可以携带很多的药物,比如我们先把药物和蚕丝粉体混合以后,再放到聚氨酯里,使微孔内带药。并且由于这些微孔又是一层一层的排列,所以药物的释放是缓慢的,这个药物缓慢的释放会起到一些作用,比如抗炎性的药物释放,可以减小吻合口的狭窄,延长它的通畅率。
 
  三层结构仿生人造血管的未来
  《千人》:目前,三层结构仿生人造血管的研发目前处于何种阶段?
  欧阳晨曦:2005年起,我们开始研发这种小口径人造血管,从2006年开始一直到2009年,这段时间里,我们一直在做动物实验,先后有9只狗接受了单侧颈动脉人造血管置换,最终在2010年得出结论,根据对接受手术的动物进行核磁共振动脉造影发现,术后三个月显示人造血管通畅,且无明显狭窄。
  之后,通过对狗动脉移植人造血管一年后的颈部人造血管组织切片,发现人造血管外层与组织接触紧密,血管没有被降解,管壁完整,而且在血管内壁有一层薄薄的,连续的血管内皮细胞生长附着。也就是说,现在小口径人造血管在动物实验中已经取得突破,移植进狗的颈动脉长达一年以上,而且依然保持血管的通畅,这在国际上都处于领先的地位。
  《千人》:国际上在人造血管方面主要的研究方向是怎样的?
  欧阳晨曦:近十几年时间,国内外都在投大量的金钱和人力在做组织工程人造血管,但事实上,我之前在德国学习期间,我的导师刚好在研究这种血管,2003年的时候,我亲眼看到世界上第一根稍微成型的具有管腔外形的组织工程人造血管,当时觉得很神奇,但那个时候我就注意到这种血管有缺陷,因为通过细胞培植出来人造血管太薄,没有任何的抗拉力,在缝合的时候很容易就破掉,这种东西怎么能用到临床呢?不管用多好的技术,也难让所有的细胞都长的那么密实,以及具有很好的弹力和张力。
  当时我就认为这条路走不通,不过目前来看全世界也才只有一例应用到临床,结果怎么样还不清楚,但总的来说这条路还是非常难走。而且就算这项技术成形了,能够很好的满足临床的要求的话,因为他是个体化的治疗,每一个病人都要把自己的细胞拿出来在体外培养,而且不同的医院人员不一样,设备不一样,技术不一样,它做出来的血管质量也不一样,哪怕在同一家医院,不同的人提取出来的细胞它的生长速度,生长出来的血管也不一样,没有一个质量标准,这是一个很大的问题。病人要等很长的时间,成本也很高,又缺乏统一的标准,这种情况下,这条路肯定是走不远的。我认为人造血管只有达到性能是一致的,而且随时要随时可以拿得到的,才能够为医生和患者所能接受。所以,通过高分子材料来做人造血管更具有可行性,英国、日本、以色列、巴西等国都在实验室里研发高分子材料人造血管,大家基本的都是选用聚氨酯,由于聚氨酯是一大类,关键是使用什么样的工艺改造,单纯的聚氨酯肯定是不行的。
  国内方面,北京理工大学、重庆大学、暨南大学也都有研发小口径人造血管,但都还停留在实验室阶段,思路上大部分也是和国外接近,倾向于组织工程,很少考虑使用高分子材料,而我认为这方面恰恰应该多加关注,三层结构人造血管正是沿着这个思路来研发的。
  《千人》:目前,全世界都还未有成功的小口径人造血管面世,三层结构仿生人在血管将会填补这一空白?
  欧阳晨曦:小口径人造血管的研制与开发一直是近十年来的热点,但是到目前为止都没有正式的产品诞生。原因在于小口径人造血管的生物相容性和抗凝血的要求远远高于普通的大口径人造血管。涤纶和聚四氟乙烯在国际上应用已经有40多年了,至今都没有替代产品出现。我们这个如果一旦进入临床实验阶段也是世界第一的,届时,我们可能会先做肾功能衰竭患者的动静脉造瘘手术,验证它的可行性。
  我们所开发的三层结构仿生人造血管是目前世界上唯一的一个以人体自身的小动脉结构作为参考,不仅模拟其结构,同时还模拟其每层结构的功能,它有望成为世界上第一个能够用于心脏搭桥所用的小口径人造血管,从而为所有冠心病患者解除无自身血管可用的后顾之忧。
  《千人》:您对于小口径人造血管发展前景怎么看?
  欧阳晨曦:小口径人造血管将来一定会给病患带来福音。一直以来,很多心脏搭桥手术的病人都要把自己腿上的血管取出来,伤口非常的大,术后并发症也很严重,小口径人造血管用到搭桥上,不仅可以减少病人的痛苦,减少手术的时间,而且能够降低手术的成本。
  表面上看使用人造血管的费用会高一些,但是实际上伤口护理的时间以及创伤带来的副作用要花费的钱可能会更多,所以这种小口径人造血管一旦应用的临床有可能比以前更省钱,比如说做麻醉,在做心脏搭桥之前取血管可能就要多花一个多小时,取过之后还要缝合,一两个小时的时间麻醉用药、护理,就可能要多花好几千块钱,术后的伤口的护理比如伤感感染要用更多的抗生素,这个伤口疼痛会限制病人下床,卧床时间长了会引起肺炎等等,这种痛苦所造成的经济上的费用比人造血管要多出许多。所以人造血管不仅不会增加患者的经济负担,反而会降低他的治疗成本。因为像心脏手术,时间很长,多增加一小时,它的费用都是非常可观的,倘若能够省下一两个小时的时间,给患者带来的利益实际上是非常大的。
  另外,还有一类病人,有很严重的静脉曲张,腿上的血管不能用,那么这一类的病人没有办法做心脏搭桥,哪怕要搭也只能搭一到两根,这样的话他就可能得不到彻底的治疗,有的可能根本无法做治疗。那么这一类的病人,有了人造血管就可以解决他们没有血管可用的难题,解决心脏搭桥的问题,以免使病人失去心脏搭桥的机会。而对于那些本身做过一次手术,把自己的血管已经用掉过了的病人,过了几年以后,血管又发生堵塞,病人就只能自生自灭了,它没有血管再做第二次搭桥,而人造血管可以挽救这些患者。
  所以,这种人造血管的市场前景是不言而喻的,它能够带来巨大的经济效益和社会效益,对于病患、医生而言,都是有益的。